Irmão mais novo da campeã olímpica Laure Manaudou, Florent vem de uma família ligada a natação. Além da irmã, seu irmão mais velho também nadou e especializou-se anos depois como técnico. Ele começou a nadar cedo, mas demorou para estourar no cenário internacional. Mesmo campeão nacional nas categorias de base não conseguia se destacar em eventos fora da França. Esteve no Campeonato Mundial Júnior de Monterrey em 2008, mas fez uma campanha discreta.

Em 2011 chegou pela primeira vez a seleção francesa principal e nadou os 50m borboleta no Campeonato Mundial de Xangai-2011, onde foi finalista. No ano seguinte conseguiu um lugar no time francês e fez sua estreia olímpica em Londres-2012. Nadou apenas os 50m livre e foi a grande surpresa derrotando o então campeão Cesar Cielo e chocando o público em Londres. Com 21s32 ficou a apenas dois centésimos do recorde olímpico e estabeleceu um feito ao lado de Laure: os únicos irmãos campeões olímpicos na natação.

Após Londres-2012 ficou cada vez melhor. Nadou várias vezes para 21 segundos e melhorou nos 100 livre, passando a integrar o ótimo revezamento francês. No Mundial de Barcelona-2013 ajudou o 4x100m livre a vencer o Mundial, mas ficou de fora do pódio dos 50m livre em quinto lugar. No ano seguinte fez uma das melhores competições da vida com seis medalhas no Campeonato Mundial de curta e bateu dois recordes mundiais nos 50m livre e 50m costas.

No Mundial de Kazan-2015 mostrou que era o melhor velocista do mundo com um tempaço de 21s19 nos 50m livre, novo recorde de campeonato, além de ganhar outras duas medalhas de ouro nos 50m borboleta e 4x100m livre. Chegou aos Jogos Olímpicos do Rio-2016 como o grande favorito ao bicampeonato nos 50m livre. Liderou as eliminatórias e semifinais, mas na final executou uma péssima chegada e foi batido por um centésimo por Anthony Ervin ficando com a medalha de prata.

Poucos meses depois do Rio-2016 anunciou que estava deixando a natação para jogar handebol, uma das paixões de sua adolescência. Chegou a treinar pesado e integrar o time da segunda divisão francesa, mas jamais conseguiu obter destaque na nova modalidade. Ao mesmo tempo conciliou a carreira de jogador com a de modelo, tendo participado de vários eventos e assinando contrato com diversas marcas. Tempos depois anunciou que estava de volta a natação.

Manaudou voltou nadando eventos de menor expressão e conseguiu bons resultados tendo nadado para 21 segundos no Trofeo Sette Colli, em Roma. No fim da temporada 2019 disputou a International Swimming League (ISL) fazendo parte da equipe da Energy Standard, mesmo clube onde treina, e protagonizou um acirrado duelo com o americano Caeleb Dressel.