Natural de Brasília, Manuella Lyrio começou a nadar ainda pequena aos sete anos de idade. A natação foi uma indicação médica aos pais após a garota ter sido atropelada. De atividade de recuperação, o esporte tornou-se sua vida. Foi uma das grandes revelações da natação do Distrito Federal e ainda adolescente passou a nadar pelo Esporte Clube Pinheiros em São Paulo.
Em 2006 esteve no Campeonato Mundial Júnior no Rio de Janeiro e no ano seguinte nadou a primeira grande competição internacional da carreira, os Jogos Pan-Americanos, onde conquistou uma medalha de bronze com o revezamento 4x200m livre.
Desde então passou a integrar diversas seleções nacionais e colecionar medalhas em campeonatos nacionais. Não conseguiu vaga olímpica em provas individuais ou para revezamentos em Pequim-2008 e Londres-2012, mas foi ao pódio nos Jogos Pan-Americanos de Guadalajara-2011 e Toronto-2015 com os revezamentos.
Nos Jogos do Rio-2016 foi uma das melhores atletas do Brasil na competição melhorando suas marcas pessoais e estabelecendo um novo recorde sul-americano de 1min57s28 e chegando a semifinal olímpica dos 200m livre, batendo inclusive a americana Missy Franklin. Um resultado histórico já que pela primeira vez na história uma brasileira chegou a semifinal da prova.
Atualmente segue sendo uma das melhores mulheres da natação brasileira. Inclusive, no Campeonato Mundial de Budapeste ela foi uma das poucas mulheres brasileiros presentes no evento. Manuela tem como característica sua versatilidade sendo bastante competitiva nos 100m, 200m e 400m livre, além dos 200m borboleta.
Em 2019 conquistou mais quatro medalhas com os revezamentos brasileiros nos Jogos Pan-Americanos de Lima e tornou-se ao lado de Etiene Medeiros a segunda mulher com mais medalhas na competição somando nove pódios. Em setembro de 2020 anunciou que estava deixando a natação competitiva para se dedicar a novos projetos.
