Mack Horton nasceu em Melbourne e começou a nadar ainda na infância, tendo se destacado muito jovem. Com apenas 16 anos disputou suas primeiras competições internacionais tendo ganhado duas medalhas no Campeonato Pan-Pacífico Júnior e disputado etapas da Copa do Mundo da FINA em seu debute na seleção principal do seu país. Com bons resultados começou a ser apontado como grande promessa para o futuro.
No ano de 2013 viveu sua primeira grande temporada sendo o maior nome do Campeonato Mundial Júnior de Dubai. Na competição bateu cinco recordes de campeonato e ganhou seis medalhas, sendo cinco delas de ouro. No ano seguinte passou a fazer parte do time principal da Austrália tendo nadado os Jogos do Commonwealth em Glasgow e o Campeonato Pan-Pacífico de Gold Coast subindo ao pódio em ambos.
Ainda em 2014 assinou contrato de patrocínio com a Speedo e tornou-se embaixador mundial da empresa de swimwear. Em Kazan-2015 disputou seu primeiro Campeonato Mundial de Esportes Aquáticos tendo sido terceiro colocado nos 800m livre e ficado nas eliminatórias dos 400m e 1500m livre. Mesmo com uma tímida aquém do esperado ainda era considerado potencial candidato ao pódio olímpico no ano seguinte.
Logo no primeiro dia de provas no Rio de Janeiro, Horton sagrou-se campeão olímpico nos 400m livre após um intenso duelo contra o chinês Sun Yang. Antes dos Jogos ele havia criticado o adversário que havia sido punido por doping em 2014. Após trocas de farpas via imprensa eles se cumprimentaram no pódio e seguiram o protocolo olímpico. Nos anos seguintes a relação entre eles iria se deteriorar e se transformar em ódio mútuo.
No ano seguinte no Campeonato Mundial de Budapeste foi a vez de Yang dar o troco e vencer o adversário nos 400m livre e sagrar-se campeão mundial. Mais uma vez cordialidade de ambos os lados, mas a coisa esquentou em 2019 durante o Mundial de Gwangju. Ao perder novamente para o chinês, que mais uma vez estava envolvido em um escândalo de doping, Horton se negou a cumprimentar o rival e ainda evitou fotos ao lado dele no pódio.
O gesto foi considerado ofensivo pela FINA que advertiu o australiano. Dias depois o britânico Duncan Scott repetiu o gesto. Horton então virou uma espécie de líder na luta pelo esporte limpo , mas negou-se a comentar o caso de sua compatriota Shayna Jack também suspensa por doping. Com a suspensão de oito anos imposta pelo CAS/TAS a Yang, não veremos mais duelos entre o chinês e Horton naquela que tornou-se a rivalidade mais acirrada da natação atual.
