Nascida em Pasadena, na Califórnia, Missy Franklin foi um dos maiores talentos precoces da natação americana. Filha de pais canadenses, seu pai foi jogador universitário de futebol americano, começou a nadar aos sete anos de idade. Com 1,85m de altura chegou a disputar a seletiva americana para os Jogos Olímpicos de Pequim-2008 aos 13 anos de idade e começou a chamar a atenção de diversos técnicos que já a identificavam como um diamante a ser lapidado.
Nos anos seguintes conseguiu resultados expressivos em competições nacionais e chegou a seleção americana pela primeira vez em 2010 quando disputou o Campeonato Mundial de piscina curta em Dubai, voltando para casa com duas medalhas. Entre 2011 e 2014 viveria os melhores anos da carreira.
Bateu recordes mundiais nos 200m costas, teve uma campanha de 100% de aproveitamento no Mundial de Barcelona em 2013 com seis ouros e conquistou cinco medalhas nos Jogos Olímpicos de Londres sendo eleita a melhor atleta da competição e a melhor do mundo pela Fina ao fim da temporada. Em 2014 tornou-se a primeira atleta da natação a conquistar um Prêmio Laureus, considerado por muitos como o Oscar do esporte.
Após esse período vitorioso, Missy teve uma queda de rendimento sofrendo com lesões no ombro e fazendo uma campanha ruim no Mundial de Kazan em 2015. Foi nesta época que decidiu se profissionalizar após nadar duas edições do NCAA pela Universidade da Califórnia. Um dos motivos para tal decisão foi o fato dos diversos convites de patrocinadores que foram oferecidas a nadadora.
Na seletiva olímpica americana em 2016 conseguiu apenas uma vaga para integrar o revezamento 4x200m livre e foi ofuscada por Katie Ledecky, outro talento precoce. Na Olimpíada conseguiu a medalha de ouro com o revezamento e chorou bastante com o prêmio. Após os Jogos do Rio revelou ter sofrido com depressão nos últimos anos e passou por uma nova cirurgia deste vez nos dois ombros.
Bastante popular nos Estados Unidos, tendo participado de filmes e programas de TV, Missy decidiu abrir o jogo e falar sobre a depressão ministrando palestras motivacionais. No fim de 2018 alegando não ter mais condições de treinar e competir anunciou sua aposentadoria precoce das piscinas aos 23 anos.