Filho de uma imigrante chinesa e de um engenheiro nuclear americano, Nathan Adrian começou a nadar aos cinco anos de idade influenciado pelos irmãos mais velhos que também tornaram-se nadadores universitários durante a juventude. Porém, apenas Nathan destacou-se a grande nível na família e chegou a seleção principal americana.
Após uma carreira promissora pela equipe da escola de sua cidade natal, chegou a Universidade da Califórnia onde colecionou medalhas no NCAA e firmou-se como um dos melhores velocistas americanos. Em 2008 chegou a seleção principal dos Estados Unidos sendo um dos destaques do time no Campeonato Mundial de piscina curta em Manchester e meses depois conseguiu uma vaga para disputar sua primeira Olimpíada em Pequim como reserva no revezamento 4x100m livre.
A partir dai firmou-se como um dos melhores velocistas do mundo e em 2010 conseguiu o que pouco fizeram: derrotar Cesar Cielo, que vivia o grande auge de sua carreira. No Campeonato Pan-Pacífico de Irvine Adrian venceu o brasileiro duas vezes, nos 50m e nos 100m livre. No ano seguinte chegou aos Jogos Olímpicos de Londres como cotado ao pódio olímpico nos 100m livre, mas com uma prova espetacular superou o então favorito James Magnussen por apenas um centésimo sagrando-se campeão olímpico da prova mais nobre da natação.
Nos anos seguintes voltou a conquistar medalhas nos Campeonatos Mundiais de Barcelona-2013, Kazan-2015 e Budapeste-2017, além dos Pan-Pacíficos de Gold Coast-2014 e Tóquio-2018. Além de manter-se competitivo nos 50m e 100m livre, esteve sempre presente no revezamento americano 4x100m livre. Com o passar do tempo tornou-se o último homem a cair na água tendo a responsabilidade de fechar a prova. Nos Jogos do Rio-2016 ganhou mais quatro medalhas, sendo duas individuais e duas com a equipe americana.
No início de 2019 passou pelo momento mais difícil de sua vida ao anunciar que se afastaria das piscinas para tratar de um câncer no testículo. Recuperou-se a tempo de disputar o Campeonato Mundial de Esportes Aquáticos de Gwangju e os Jogos Pan-Americanos de Lima, competição que disputou pela primeira vez. E para variar foi ao pódio nos dois eventos.
Adrian é um dos velocistas americanos mais condecorados da história com oito medalhas olímpicas e 16 em Mundiais de Esportes Aquáticos. Dono de uma ótima saída e uma volta sempre muito forte nos 100m livre, também é um dos mais regulares do mundo nadando pelo menos uma vez por temporada a prova nobre da natação abaixo dos 48s30 desde 2010. Também é o segundo nadador que mais vezes nadou os 50m livre abaixo dos 22 segundos, atrás apenas do brasileiro Bruno Fratus.